tisdag 9 november 2010

Umpilisäkkeen imukudoksen merkitys

  • Ruotsin lääkärilehti pohtii myös umpilisäkkeen mahdollista immunologista merkitystä ihmiselle. Sitaatti kommentoimista ja suomennosta varten:

2010-11-09 nummer 45 - Läs artikeln som PDF KULTUR

Ett maskformigt bihang till nytta för människan

Andrus Viidik

professor emeritus, Wien

av@ana.au.dk

O Blindtarmens maskformiga bihang har varit känt åtminstone sedan Leonardo da Vinci 1510–1511 i samarbete med anatomen Marcantonio della Torre gjorde anatomiska studier och också tecknade detta bihang (publicerad först år 1680). Den italiens­ka anatomen Jacopo Berengario da Carpi beskrev bihanget i detalj år 1521. Namnet appendix vermiformis fick det 1530 av den italienska kirurgen och anatomen Vidus Vidius (född Guido Guidi) [1].

Arthur McCarty har påpekar att appendicitens tidiga historia är diffus och att den inte är distinkt skild från and­ra sjukdomar i buken [2]. Att sjukdomen ibland klart kunde diagnostiseras visar en fallbeskrivning från 1567 av den franska läkaren Jean François Fernel (på latin: Fernelius). Han beskriver sjukdoms­historien hos en 9-årig flicka, som dog av en blind­tarmsruptur efter på den tiden sedvanliga behandlingar vid tarmsjukdomar. Den första operativa behandlingen utfördes av den engelska läkaren Claudius Amyand 1735 [3]. Det var dock »enbart« dränage av en appendix som hade lagrat sig i ett ljumskbråck och brustit hos en 11-årig pojke, som överlevde men hans ljumskbråck återkom. Flera kir­urger dränerade abscesser utan att försöka avlägsna appendixen.

Den första »riktiga« blindtarmsoperationen med öppen bukkirurgi genomfördes av den skotska kirurgen Robert Lawson Tait 1880 [4]. Också diagnostiken förfinades successivt. Redan 1661 hade den engelska läkaren Thomas Sydenham beskrivit smärtvandringen [2] men missat den punkt som den amerikanska kirurgen Charles McBurney beskrev 1889 [5]. Appendicitens etiologi spekuleras det fortfarande över, från obstruktion av ingången till geografiska skillnader. I den aktuella litteraturen finns det inte mycket att hämta även om litteraturen om appendicit är omfattande.

Charles Darwin ansåg att detta bihang (appendix vermiformis) – den yttersta delen av blindtarmen (cekum) – reducerades till ett rudiment under evolutionen, när en änd­ring av dieten från plantor till and­ra näringskällor orsakade en tillbakabildning av blindtarmen [6]. Darwin nämner som exempel på motsatsen koalan (Phascolarctos cinereus – tidigare kallad pungbjörn), som äter nästan enbart de svår­smälta bladen från eukalyptusträd och har en blindtarm som är tre gånger så lång som kroppen (se figuren). Darwin av­slutar sin diskussion om bildtarmens bihang hos människan med orden: »Not only is it useless, but it is sometimes the cause of death.«

Som medicinstudent fick jag läsåret 1956–1957 under anatomikursen lära mig att appendix vermiformis var ett för människan rudimentärt organ utan viktig funktion – en fylogenetisk rest från en större blindtarm (cekum) som inte längre behövdes för att bryta ned cellulosa och andra beståndsdelar från plantor.

  • Dock hade Ivar Broman skrivit redan tidigare (1930) att appendix på insidan var tätt besatt med lymfkörtlar och att den därför ibland betecknades som »blindtarmstonsill« [7]. Ännu tidigare, år 1900, hade anatomen Richard Berry i Edinburgh med makroskopiska och mikroskopiska metoder analyserat appendix vermiformis hos en lång rad av djur från rockan (en fisk) och grodan över kängurun och andra däggdjur till männi­skan [8]. Han kom fram till att det var karaktäristisk för spetsen av cekum att ha en betydlig mängd lymfatisk vävnad, som ju högre upp man kom i djurriket koncentrerades till appendix. Hans överordnade slutsats var att människans appendix inte var ett rudiment men en specialiserad del av matsmältningskanalen, men han gav inget konkret bud på vad dess funktion kunde vara. Till en förfinad slutsats på samma tema kom histopatologen George Barton Douglas Scott i London 80 år senare år 1800 [9]. Han undersökte appendix morfologi hos olika apor och fann att den var mest utvecklad och distinkt skild från cekum hos gorillan och människan – vilket tyder på att appendix hos människan knappast är rudimentär.


Man fortsatte till nyligen att fokusera på den lymfatiska vävnaden, exempelvis histopatologen Jo Spencer och medarbetare år 1900 [10], utan att närmare kunna fastlägga specifika funktioner. Fysiologen Loren G Martin (Oklahoma State University) har år 1999 sammanfattat de möjliga fysiologiska funktionerna och betonat närvaron av endokrina celler under fos­terutvecklingen och eljest samma utveckling av lymfatisk vävnad som den i tymus [11].

Nu har William Parker (Duke University, Durham, North Carolina) och medarbetare kommit gåtans lösning ett stycke närmare [12]. Detta arbete är en utbyggnad av gruppens tidigare arbeten. I det första av dessa arbeten [13] visades i en in vitro-modell att bildningen av biofilmer (aggregat av mikro­organismer) från såväl Escherichia coli som normala fecesbakterier stimuleras av humant IgA. I ett par följande arbeten [14, 15] analyserade författarna tillgänglig litteratur. Man föreslog att appendix med hänsyn till sin form och rikliga förekomst av lymfatisk vävnad var välägnad som reservoar för normala tarmbakterier, varifrån kolonisering av tarmen skulle kunna äga rum efter en sjukdom orsakad av patogena mikroorganismer.

I sitt senaste arbete [12] går gruppen vidare med komparativa anatomiska metoder och fylogenetiska överväganden och i ett försök med en in vivo-modell analyserar man bildningen av biofilmer. Hos de fles­ta djurarter som har en cekum med eller utan en appendix bildas biofilmer mest frekvent i dessa delar av tarmen. Hos djurarter utan såväl cekum som appendix (här grodan) finner man biofilmer i proximala kolon, vilket tyder på att detta fenomen är fylogenetiskt mycket gammalt.

Man kan fråga sig varför evolutionen utrustat människan med en appendix, som kunde drabbas av en utan modern kirurgisk intervention ibland dödlig inflammation (se Darwins kommentar ovan). Kanske är en del av svaret att livräddande infusioner från appendix av symbiotiska tarmbakterier efter våldsamma diarrésjukdomar räddade fler liv till nytta för släktens fortplantning än vad appendiciten skördade innan kirurgisk behandling fanns (modern kirurgi har funnits i ett alltför kort tidsrum för att kunna ha påverkat evolutionen). Svaret på frågan om hur och varför de markanta skillnaderna mellan olika arter – exempelvis människan och koalan – uppstått under evolutionen har vi ännu inte.


Referenser
1. Ansaloni L, Catena F, Pinna AD. What Is the Function of the HumanVermiform Appendix? Evolution-Based Surgery: A New Perspective in the Darwinian Year 2009. Eur Surg Res 2009; 43: 67-71.

2.McCarty AC. History of Appendicitis Vermiformis Its diseases and treatment. The Innominate Society (www.innominatesociety.com) 1927

3.Amyand C. Of an inguinal rupture, with a pin in the appendix caeci ncrusted with stone: some observations on wounds in the guts. Philos Trans R Soc Lond 1736; 39: 329-336 (citerad av [#3]

4.Hutchinson R Amyand's hernia J R Soc Med 86(2) 1993 104-105

5.McBurney C. Experience with early operative interference in cases of disease of the vermiform appendix. NY Med J 1889: 50: 676-684

6.Darwin C. The Descent of Man and Selection in Relation to Sex: London: John Murray; 1871, p. 27.

7.Broman I. Ryggradsdjurens byggnad. Stockholm: Bonniers; 1930. p. 351-352.

8.Berry RJA. The true caecal apex, or the vermiform appendix: Its minute and comparative anatomy. J Anat Physiol.1900; 35: 83-100.9).

9.Scott GBD. The primate caecum and appendix vermiformis. J Anat. 1980; 131: 549-563.

10.Spencer J, Finn T, Isaacson PG. Gut associated lymphoid tissue: a morphological and immunocytochemical study of the human appendix. Gut.1985; 26: 672-679.

11.Martin LG. What is the function of the human appendix? Did it once have a purpose that has since been lost? Sci Am. 1999; http://www.scientificamerican.com/article.cfm?id=what-is-the-function-of-t

12.Smith HF, Fisher RE, Everett ML, Thomas AD, Randal Bollinger R, Parker W. Comparative anatomy and phylogenetic distribution of the mammalian cecal appendix. J Evol Biol 2009; 22: 1984-1999.

13.Randal Bollinger R, Everett ML, Palestrant D, Love SD, Lin SS, Parker W. Human secretory immunoglobulin A may contribute to biofilm formation in the gut. Immunology. 2003; 109: 580-587.

14.Everett ML, Palestrant D, Miller SE, Randal Bollinger R, Parker W. Immune exclusion and immune inclusion: A new model of host-bacterial interactions in the gut. Clin Appl Immunol Rev. 2004; 4: 321-332.

15.Randal Bollinger R, Barbas AS, Bush EL, Lin SS, Parker W. Biofilms in the large bowel suggest an apparent function of the human vermiform appendix. J Theor Biol. 2007; 249: 826-831.

fredag 5 november 2010

KARDIOPULMONAARISEN OHITUKSEN AIKAINEN RHEOLOGIA. Aprotiniini

 Eräs artikkeli vuodelta 1996 siitä, miten voi vähentää trombin muodostumista  kardiopulmonaalisen ohituksen aikana. Tässä katsotan aprotiniinin hyöty.

J Cardiovasc Pharmacol. 1996;27 Suppl 1:S50-7. Reducing thrombin formation during cardiopulmonary bypass: is there a benefit of the additional anticoagulant action of aprotinin? Dietrich W. German Heart Center, Institute of Anesthesiology, Munich, Germany.
  •  Kun on kardiopulmonaalinen ohitus (CPB), sisäisen hyytymistien ( intrinsic pathway) aktivoituminen  alkaa kontaktifaasista ja FXII, prekallikreiini ja korkeamolekulaarinen kininogeeni muuttuvat aktiiveiksi. Jotta voidaan estää vahva hyytymänmuodostus CPB:n aikana, käytetään yleisesti HEPARIINIA antikoagulanttina.
During cardiopulmonary bypass (CPB), contact-phase activation of factor XII, prekallikrein, and high molecular weight kininogen initiates the intrinsic pathway of coagulation. 
To prevent gross clot formation during CPB, heparin is commonly used as an anticoagulant.
  • On suuria  yksilöiden välisiä vaihteluita hepariiniherkkyydessä.  Tässä työssä tutkijat eivät havainneet merkitsevää korrelaatiota plasman hepariinipitoisuuksien ja D-dimeerikonsentraation, Trombiini-antitrombiini III kompleksin (TAT) tai protrombiinifragmenttien F1+2 kesken, mitä tulee fibrinolyysin ja koagulaation aktivoitumisen merkitsijöihin.
There is a wide variability in the sensitivity of individual patients to the actions of heparin.

We did not find a significant correlation between plasma heparin levels and concentrations of D-dimers, thrombin-antithrombin III complexes (TAT), and prothrombin fragments F1+2 as markers of fibrinolysis and coagulation activation. 
  • Lisäksi:  hepariini  ei voi täydellisesti estää trombiinin muodostusta ja  funktiota, ja sillä voi olla keskeinen osuus CPB:hen liittyvissä koagulaatiohäiriöissä.
F1+2 ja TAT nousevat koko CPB:n ajan ja fibriinimonomeereja kehittyy.

In addition, heparin cannot completely inhibit thrombin formation and action and may play a central role in the coagulation disorders associated with CPB.
F1+2 and TAT rise throughout the course of CPB and fibrin monomers are generated.
  •  On tehty yrityksiä parantaa antikoagulaatiota käyttämällä hepariinilla katettuja   ohituspiirejä ja spesifisiä trombiininestäjiä,  mutta ne eivät ole olleet menestyksekkäitä toistaiseksi.
Attempts to improve anti-coagulation using heparin-coated bypass circuits and specific inhibitors of thrombin have not thus far proven successful. 

  • SERIINIPROTEAASIN ESTÄJÄ APROTINIINI voi estää kontaktifaasin aktivaation, mitä todistaa merkitsevästi vähäisempi protrombiinifragmenttien F1+2, trombiini-antitrombiiniIII kompleksien (TAT), fibrinopeptidiA ja fibriinimonomeerien kehkeytyminen APROTINIINILLA käsitellyissä potilaissa sydänleikkauksen aikana.
The serine protease inhibitor aprotinin can inhibit contact-phase activation, as evidenced by generation of significantly fewer prothrombin fragments F1+2, thrombin-antithrombin III complexes, fibrinopeptide A, and fibrin monomers in aprotinin-treated patients undergoing cardiac surgery. 
  •  CPB-systeemisimulaatiossa  on osoitettu plasman kallikreiini(KK) -C1 inhibiittorikompleksin (PKC1 I) vaimentumista APROTINIINISTA ja rekombinantista  Arg15 APROTINIINISTA..
  • APROTINIININ vaikutus kontaktifaasin aktivaation estossa voi vuorovaikuttaa HEPARIINILLA aiheutetun antikoagulaation asteeseen.
Studies performed with a simulated CPB system have shown attenuation of plasma kallikrein C1 inhibitor complex (PKC1 I) with aprotinin and the recombinant Arg 15 aprotinin. 
This action of aprotinin to inhibit contact-phase activation may influence the degree of anticoagulation with heparin.
  • Ne potilaat, joille annetaan APROTINIINIA, tarvitsevat noin 20% vähemmän HEPARIINIA kuin kontrollipotilaat, jotta heille muodostuu 400 sec aktiivi hyytymisaika (ACT)
Patients treated with aprotinin require approximately 20% less heparin to achieve an activated clotting time (ACT) of 400 s than control patients.
  •  Huolimatta HEPARIININ alemmista plasmapitoisuuksista APROTINIINILLA hoidetuilla potilailla  oli heillä kuitenkin on merkitsevästi matalammat konsentraatiot koagulaation aktiivisuuden merkitsijöitä (TAT III kompleksia, fibriinimonomeerejä ja antiplasmiini-plasmiini-kompleksia) .
Despite lower plasma concentrations of heparin, aprotinin-treated patients had significantly lower concentrations of the markers of coagulation activation (thrombin-antithrombin III complex, fibrin monomers, and antiplasmin-plasmin complex). 

  • Tutkijat ovat selvittäneet myös APROTINIININ osuutta fibrinolyysin kontaktifaasi aktivaatiossa APROTIINILLA hoidetut potilaat osoittavat scuPA:n korkeampia pitoisuuksia verrattuna kontrollipotilaisiin, kun oli CPB:n loppuvaihe. Tämä viittaa alentuneeseen kontaktifaasiaktivaatioon.
    PMID: 8938284 [PubMed - indexed for MEDLINE]
We have also investigated the role of aprotinin in contact-phase [correction of contact phase] activation of fibrinolysis. 
Patients treated with aprotinin showed higher concentrations of single-chain urinary type plasminogen activator (scuPA) at the end of CPB compared with control patients, indicating reduced contact- phase [correction of contact phase] activation.

  • (Oma kommentti 28.4. 2014: :  Myös tekijä FSAP (HABP2) vaikuttaa   että scuPA, joka on inaktiivinen muuttuu du-PA muotoon  Samaa vaikuttaa plasman kallikreiini.  Mitä taas   hepariini ja aprotiniini vaikuttaa tähän FSAP.hen  en tiedä)
  •  HABP2 hyaluronan binding protein 2  (FSAP)on aika  tuore löytö).
OMA KOMMENTTI 5. 11. 2010 :
Aprotiniinin käyttö voi aktivoida siis MMP-puolta ja siinä on tuntematon komplikaatiovaara, laajempi kudoshajoama, ei vain veren alueella tapahtuva, voi stimuloitua esiin. 
  • Mikä on aprotiniinin asema tänään?  (Suomennosta lääkeaineviraston tekstistä vuodelta 2012)
(Aprotiniinia   käytetään jälleen) .
 Eurooppalaisen lääkevirasto EMA:n tietellinen komitea CHMP suositeli selvitelyjen jälkeen että aprotiniinia saa jälleen markkinoida.Euroopassa. Trasylolia ei saanut markkinoida vuodesta 2008, koska EU-komissio CHMP:;n suosituksesta toistaiseksi otti pois  valmisteen markkinointiluvan.  Siihen oli päädytty, kun eräs kanadalainen tutkimus(BART-tutkimus)  jouduttiin keskeytämään sen takia, että aprotiniinilla hoidettujen operoitujen  potilaiden kuolleisuus oli korkeampi kuin niiden, jotka  saivat aminokapronihappoa tai tranexaamihappoa. EMA on päättänyt aprotiniinin hyötyjen ja haittojen selvittelyt ja  käynyt läpio kaiken saatavilla olevan  tiedon sekä  BART-tutkimusten lopulliset tulokset. Johtopäätös on , että  niillä potilailla, joilla on suuren verenmenetyksen riski ja jotka joutuvat sydänverenkierron   ns. kardiopulmonaaliseen ohitukseen, hyödyt aprotiniinista ovat suuremmat kuin riskit. Vielä 2012 ei loppullinen päätös ollut tullut komissiolta....
  • Trasylol (aprotinin) rekommenderas åter,  få marknadsföras
  • den 21 februari 2012
    Den europeiska läkemedelsmyndighetens (EMA) vetenskapliga kommitté (CHMP) rekommenderar efter utredning att läkemedel som innehåller aprotinin åter får marknadsföras i Europa.
    Trasylol har inte marknadsförts i Europa sedan 2008 då EU-kommissionen efter rekommendation från CHMP tillfälligt drog in marknadsföringstillståndet. Beslutet kom efter att en kanadensisk studie (BART-studien) stoppats på grund av ökad mortalitet i den grupp patienter som behandlats med aprotinin i samband med operation jämfört med patienter som antingen fick aminokapronsyra eller tranexamsyra.
    EMA har nu avslutat en utvärdering av nyttan och riskerna med aprotinin och har granskat alla tillgängliga data inklusive de slutliga resultaten från BART-studien.
    Konklusionen är att för patienter med hög risk för stor blodförlust och som ska genomgå s.k bypass-operation av hjärtats blodkärl överväger nyttan riskerna. Rekommendationen har vidarebefordrats till Kommissionen som ännu inte fattat det slutgiltiga beslutet. Förskrivare kommer efter beslut att få ytterligare information av marknadsförande läkemedelsföretag via brev.
    Muistiin 28.4. 2014